动态基因调控网演化分析-刘中舟，胡文斌，许平华，唐传慧，高旷，马福营，邱振宇.pdf

上善若水

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2022-05-24

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软件学报 ISSN 1000-9825, CODEN RUXUEW E-mail: jos@iscas.ac.cn

Journal of Software,2020,31(11):3334−3350 [doi: 10.13 328/j.cnki.jos.005821] http://www.jos.org.cn

动态基因调控网演化分析

∗

刘中舟

胡文斌

许平华

唐传慧

高

旷

马福营

邱振宇

(武汉大学计算机学院,湖北武汉 430072)

通讯作者: 胡文斌, E-mail: hwb@whu.edu.cn

摘要: 动态基因调控网是展现生物体内基因与基因之间相互关系随时间变化而变化的动力学行为的复杂网络.

这种相互作用关系可以分为两类:激励和抑制.对动态基因调控网网络演化的研究,可以预测未来时刻生物体内的基

因调控关系,从而在疾病预测和诊断、药物开发、生物学实验等领域起到重要的指导和辅助作用.现实世界中,动态

基因调控网的网络演化是一个复杂而巨大的系统,当前,对于其演化机制的研究存在只关注静态网络而忽略动态网

络和只关注相互作用关系而忽略相互作用类型的缺陷.针对上述问题,提出了一种动态基因调控网演化分析方法

(dynamic gene regulatory network evolution analyzing method,简称 DGNE),将研究扩展到了动态带符号网络领域.通

过该方法包含的基于模体转换概率的连边预测算法(link prediction algorithm based on motif transfer probability,简称

MT)和基于隐空间特征的符号判别算法,能够动态地捕捉基因调控网的演化机制,并准确地预测未来时刻基因调控

网的连边情况.实验结果表明,DGNE 方法在仿真数据集和真实数据集上均有良好的表现.

关键词: 基因调控网;网络演化;模体;隐空间;链路预测

中图法分类号: TP391

中文引用格式: 刘中舟,胡文斌,许平华,唐传慧,高旷,马福营,邱振宇.动态基因调控网演化分析.软件学报,2020,31(11):

3334−3350. http ://www.jos.org.cn/1000-9825/5821.htm

英文引用格式: Liu ZZ, Hu WB, Xu PH, Tang CH, Gao K, Ma FY, Qiu ZY. Dynamic gene regulatory network evolution analysis.

Ruan Jian Xue Bao/Journal of Soft ware, 2020,31(11):3334−3350 (in Chinese). http ://www.jos.org.cn/10 00-9825/5821.htm

Dynamic Gene Regula tory Networ k Evolution Analysis

LIU Zhong-Zhou, HU Wen-Bin, XU Ping-Hua, TANG Chuan-Hui, GAO Kuang, MA Fu-Ying,

QIU Zhen- Yu

(School of Computer Science, Wuhan University, Wuh an 430072, Chin a)

Abstra ct : Dynamic gene regulatory network is a complex network representing the dynamic interactions between genes in organism.

The interactions can be divided into two groups, motivation and inhibition. The researches on the evolution of dynamic gene regulatory

network can be used to pr edict th e gene regulation relationship in the future, thus playing a reference role in diagnosis and prediction of

diseases, Pharma projects, and biological experiments. Howev er, the evolution of gene regulatory n etwork is a huge and complex system

in real world, the researches about its evolutionary mechanism only focus on statics networks but ignore dynamic networks as well as

ignore the types of interaction. In response to these defects, a dynamic gene regulatory network evolution analyzing method (DGNE) is

proposed to extend the research to the field of dynamic signed networks. According to the link prediction algorithm based on motif

transfer probability (MT) and symbol discrimination algorithm based on latent space character included in DGNE, the evolution

mechanism of dynamic gene r egulatory network can b e dynamically captur ed as well as the links of g ene regulatory network are predicted

precisely. The experiment results showed that th e proposed DGNE method performs greatl y on simulated d atasets and real d atasets.

Key words: gene regulatory network; network evolution; motif; latent sp ace; link pr ediction

∗ 基金项目: 国家自然科学基金(61711530238, 61572369)

Foundation it em: National Natural S cience Foundation of China (61711530238, 61572369)

收稿时间: 2018-06-01; 修改时间: 2018-09-17, 2018-1 2-16; 采用时间: 2 019-01-17

刘中舟等:动态基因调控网演化分析

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在生物体内,基因通过调控相互作用实现它们的生物学功能,并完成复杂的生命活动.基因之间的调控关系

可分为两类:激励与抑制.当一个基因的表达增强致使另一个基因的表达增强时,称前者对后者存在激励关系;

反之,当一个基因的表达增强致使另一个基因的表达减弱时,称为抑制关系.将这种调控关系以图的形式呈现,

就是基因调控网.在基因调控网中,将每个基因视作一个节点,具有调控关系的两节点间存在有向边,由调控基

因指向被调控基因.有向边的符号代表了调控关系的类型.将基因调控网在某个时刻的采样称作基因调控网在

该时刻的快照.将若干个在时间上具有先后关系,能够反映基因调控网在一段时间内的动态演化过程的快照集

合称作动态基因调控网.动态基因调控网的网络演化,就是有向边随时间变化而形成、消亡或转变方向的过程.

对动态基因调控网网络演化的研究有许多重要意义,例如,可以对未来的基因调控关系进行预测,从而预测并探

明癌症等疾病的发病机制;为疾病的诊断和治疗提供依据;并在基因靶向药物的开发和测试领域进行仿真实验.

当前,对动态基因调控网的研究包括两个方面:其一是研究如何根据某时刻的基因表达数据推断该时刻的基因

调控网快照

[1−4]

;其二是研究在已知基因调控网的部分拓扑结构信息的情况下,如何准确预测基因调控网未知

部分或未来时刻的连边

[5,6]

.对于前者,近年来已经有许多较为成熟的工具和方法出现,如 TRACE

[7,8]

、GENIE3

[3]

等,借助这些工具和方法,可以准确地将输入的基因表达数据映射为基因调控网.但是在获得了动态基因调控网

后,还无法应用于实际工作.只有进一步研究其网络演化机制,才能准确地预测基因调控网未来的连边,从而应

用于医学和药学研究等领域.

当前,对基因调控网网络演化的研究仍有一些不足:(1) 大部分的研究对象是静态无符号网络

[9,10]

,但基因

调控网的演化模式并非一成不变.研究带符号的动态基因调控网的网络演化有更为重要的意义;(2) 学术界对

基因调控网的演化规律和机制虽有一些猜想

[11−14]

,但目前尚未有公认的、合理的解释,人们对于基因调控网的

网络演化的认知仍然存在一些不足.针对上述缺陷,考虑到基因调控网与社会网络在拓扑结构特征上有一定的

相似性

[15]

,本文试图借鉴较为成熟的社会网络研究技术对动态基因调控网网络演化展开研究,以揭示动态基因

调控网网络演化的秘密.

在社会网络研究中,有许多关于网络演化和链路预测的方法被提出.传统的链路预测方法主要分为 3 类:基

于相似性的链路预测、基于最大似然估计的链路预测与概率模型方法.

• 基于相似性的链路预测方法衡量两个节点之间的相似性,并据此估算两节点之间产生连边的可能性.

基于节点相似性的链路预测算法包括共同邻居算法(CN)

[16]

、AA 算法

[17]

、RA

[18]

等.类似地,还有基于

路径的相似性算法,如 LP

[19]

、Katz

[20]

等,它们相对于之前的算法考虑了二阶乃至更高阶的间接共同邻

居.有最新的研究

[21]

考虑到节点的差异性,将上述多种相似性指标综合地应用于链路预测,在实验中取

得了更好的表现.

• 第 2 类是基于最大似然估计的链路预测方法.通过似然估计值和马尔可夫-蒙特卡洛算法,可以得到两

节点之间产生连边的概率,最大似然估计方法在面对有明显层次结构的复杂网络时有较好的效果.

• 概率模型方法的基本思想是建立一个具有多参数的概率模型,通过调节参数,使模型能够再现该网络

的真实连边关系.基于这类思想的经典算法有马尔可夫网络模型(RMN)、朴素贝叶斯

[22]

等.

以上的传统链路预测方法都是根据网络的某些局部或全局的某些拓扑结构特征来进行预测.如果某种网

络的某项特征比较突出,则可能有较好的预测效果.

基因调控网与社会网络具有某些相似的拓扑结构特征,如它们都呈现出了无标度网络和小世界网络的特

性.这些相似的特征表明将社会网络研究方法应用于基因调控网在一定程度上是可行的.但上述的传统方法的

研究对象局限于静态网络,无法将其直接应用于本文所研究的动态基因调控网.一些较新的方法弥补了这个缺

陷,如 Li 等人提出的基于深度学习的动态社会网络链路预测模型 ctRBM

[23]

,它考虑了节点自身的历史连接情况

和邻居节点对其连边产生的影响;Zhu 等人使用基于隐空间的时序链路预测方法

[24]

将所有节点映射到一个高

维空间中,并认为距离较近的节点更有可能产生边.有研究

[25,26]

表明,链路预测可以反映网络演化机制,两者在

分析网络演化上具有内在的一致性.这些方法将基于相似性的链路预测方法扩展到了动态社会网络上,在网络

演化分析上取得了良好的效果.

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